公元前238年，秦王政铲除了丞相吕不韦和长信侯嫪毐集团，开始亲政，周密部署统一六国的战争。李斯建议先攻韩赵，“赵举则韩亡，韩亡则荆魏不能独立，荆魏不能独立则是一举而坏韩、蠹魏、拔荆，东以弱齐燕”。这一战略步骤可以概括为三步，即笼络燕齐，稳住楚魏，消灭韩赵，然后各个击破，统一天下。

秦赵两军在肥及番吾作战中，秦军先后被歼约10万人，损失巨大，进攻受阻。但赵军亦伤亡惨重。于是秦国便按原定的中央突破，由近及远，逐个歼灭的方针，将主攻方向指向韩国。韩王安派韩非使秦，秦留下韩非，不久杀之

秦王政十六年（前231年）九月，韩国南阳守腾主动投降并献出南阳地（今河南境太行山南、黄河以北地区）。接收后秦国实际上却以该地为前进基地，作进攻韩国的准备。

秦王政十七年（前230年），内史腾率领秦军突然南下渡过黄河进攻韩国，一举攻克韩都新郑（今河南新郑），俘获韩王安，继而占领韩国全境，灭亡韩国。秦国遂在韩地设置颍川郡，建郡治于阳翟（今河南禹州）。

始皇帝三年，魏国攻打赵国，取五城，并将其中两城送给秦国。始皇帝七年，魏国攻击齐国，取济下，犯济南，二秦国趁机攻击魏国，取两城。

始皇帝十一年（前236年），魏，齐两国发生战争。魏国出兵攻齐，接连打下齐国的13座城池，而秦国以救齐为名，借机派王翦等将出兵分别夹攻魏国，先后攻取了魏的支阳、在阳（南阳西北）、河间（河北省献县东北）、北安（河北阳原县东南）、阳晋等邑，漳水以北流域已为秦所占有。

始皇帝十三年（前234年），秦国又大举向魏国进攻，一直打到渤海湾，魏国军队溃败，不能再战，在此一战中，秦国直接将六国一斩为南北两段

秦王政二十一年，秦军在攻占燕都蓟的同时，将主攻方向转向南方。派名将王翦之子王贲率军进攻楚北部地区(今河南南部)占领二十余城。在予以一定打击，使其不敢轻举妄动，保障了攻魏秦军的侧背安全后，即回军北上，扬言要从河北邯郸进攻魏国，魏王将主力放在河北。

趁魏国40多万主力全集中在北方防御秦军，王贲于二十二年突然南下进袭魏国，绕过楚国38座城池，包围了魏都大梁(今河南开封)，安阳邑。秦军封锁黄河，阻挡了北方援军的南下。城内的魏军依托城防工事，拼死防守。秦军强攻无效，遂引黄河、鸿沟之水灌城。三个月后，大梁城坏。魏王假出降，被王贲所杀，魏国灭亡，秦以其地建为东郡。

秦王政二十一年，秦将王贲率军进攻楚国北部，取十余座城，开道击魏，揭开了攻灭楚国的序幕。

秦王政二十二年（前225年），李信和蒙恬率20万大军，乘楚国内讧之机，分兵两路进攻楚国。李信率一军进攻平舆（今河南平舆西北），蒙恬率一军攻打寝（今河南固始县沈丘东南），均击败楚军。李信又攻鄢郢，再破之。于是引兵东，会师城父（今安徽亳州东南）。楚王派将军项燕率军抵抗。项燕挥军尾随秦军，追击三天三夜，乘秦军轻敌无备，发起突然袭击，大败秦军。

秦王嬴政亲赴频阳（今陕西蒲城西）王翦家，敦请其统兵出征，并按其要求调军60万归其指挥。二十三年（前224年），王翦和蒙武率领60万大军再攻楚国。楚国征调全国兵力，命项燕率领在平舆与秦军决战。王翦采取了坚壁自守、避免决战、养精蓄锐、伺机出击的作战方针。楚军求战不得，日久斗志松懈，项燕只好率军东撤。王翦抓住战机，挑选精兵在前，实施追击，在蕲（今安徽宿州东南）南大败楚军，杀死项燕。秦军乘势攻取了楚国的许多城邑。

二十四年（前223年），王翦、蒙武率领秦军继续向楚国纵深进攻，一举攻破楚都寿春（今安徽寿县西南），俘楚王负刍，楚亡。王翦继续进军江南，占领越国土地。秦在楚地设立楚郡，不久，又分为九江郡、长河郡和会稽郡。

秦王政二十年（公元前227年），秦派将军王翦、辛胜率军对燕作战。燕太子丹最终想出了孤注一掷的暗杀行动，即历史上有名的“荆轲刺秦王”，时值前227年。刺杀行动最终失败，但是秦王政差一点死于荆轲的匕首下，他深恨燕国，立即增兵大举进攻燕国。

前226年，秦军攻下燕都蓟（今北京市），燕王喜与太子丹逃亡辽东郡。秦将李信率领秦军数千人，穷追太子丹至衍水（今辽宁浑河）。太子丹因潜伏于水中幸免于难。后来，燕王喜经过权衡利害关系，派人杀掉太子丹，将其首级献给秦国，想以此求得休战，保住燕国不亡。

秦王政二十五年（前222年），王贲奉命攻伐燕国在辽东的残余势力，俘获燕王喜，燕国彻底灭亡。

公元前236年（秦王政十一年），秦国乘赵国与燕国大战，国内空虚之机，分兵两路进攻赵国。名将王翦率一军攻占阏与（今山西和顺）、撩阳（今山西左权），将军桓齮、杨端和率一军攻占邺（今河北临漳西南）、安阳（今河南安阳西南）等九座城邑。

公元前234年（秦王政十三年），桓齮又率军进攻平阳（今河北磁县东南）、武城（今河北磁县西南），杀死赵将扈辄，斩首10万，大败赵军，占领城池。

公元前233年（秦王政十四年），桓齮挥军越太行山，占领赤丽、宜安两邑（今河北石家庄东南），进攻赵国腹地。赵王急调在北方戍边抵御匈奴的名将李牧，带兵抗秦，在肥（今河北晋州西）大败秦军。桓齮奔还。

公元前232年（秦王政十五年），秦军又分两路进攻邺和狼孟（今山西阳曲）、番吾（今河北灵寿西南），亦被李牧军击败。但赵军也损失惨重，只得退守都城邯郸（今河北境内）。

公元前230年（秦王政十七年）正当秦军消灭韩国时，赵国遇到严重旱灾，国内缺粮，人心浮动。秦国在稳定占领区形势，将韩地改建为颍川郡后，立即转用兵力于赵国